這么神奇！減半人類皮膚可以產(chǎn)生卵子？神奇生卵！最新Nature子刊｜科學(xué)家成功將人體皮膚細(xì)胞的人類染色染色體“減半”

　　（來源：生物谷）

　　轉(zhuǎn)自：生物谷

　　對(duì)很多渴望生育的人來說，“沒可用的皮膚精子或卵子”就像一場(chǎng)無解的困境——卵巢早衰、生精障礙讓常規(guī)試管嬰兒“巧婦難為無米之炊”，可產(chǎn)刊科只能寄希望于遙遙無期的最新配子捐贈(zèng)。

　　近期發(fā)表在Nat Commun的成功研究Induction of experimental cell division to generate cells with reduced chromosome ploidy卻給這道難題拆出了新解法：咱們每天都在接觸的皮膚細(xì)胞，居然能通過技術(shù)改造，將人變成能和精子“合作”的體皮體“類卵細(xì)胞”，甚至能發(fā)育成早期胚胎！膚細(xì)

　　這背后的關(guān)鍵，是神奇生卵解決了“染色體數(shù)目不對(duì)等”的核心問題。皮膚細(xì)胞作為體細(xì)胞，人類染色帶著46條染色體（二倍體，皮膚2n），可產(chǎn)刊科而正常卵子只有23條（單倍體，1n）——只有單倍體配子，才能和精子湊出46條染色體的正常胚胎。此前科學(xué)家雖能用體細(xì)胞核移植（SCNT）技術(shù)，把皮膚細(xì)胞核塞進(jìn)去核卵子里做“類卵細(xì)胞”，但這細(xì)胞帶著46條染色體，一和精子結(jié)合就成了69條染色體的“三倍體胚胎”，根本無法正常發(fā)育。

　　為了讓皮膚細(xì)胞的染色體“瘦到”23條，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了“mitomeiosis”實(shí)驗(yàn)性分裂技術(shù)：先挑選處于G0/G1期的皮膚成纖維細(xì)胞——這類細(xì)胞沒進(jìn)行DNA復(fù)制，染色體狀態(tài)是2n2c，再用顯微操作把它們的細(xì)胞核“移植”到去核的MII期卵母細(xì)胞中。神奇的是，MII期卵子細(xì)胞質(zhì)里殘留的分裂活性，能逼著皮膚細(xì)胞核跳過正常的DNA復(fù)制階段，直接進(jìn)入分裂狀態(tài)，模擬卵子形成時(shí)的染色體分離過程。

　　實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，皮膚細(xì)胞核與卵子融合1小時(shí)后，細(xì)胞內(nèi)就開始出現(xiàn)紡錘體——這是染色體分離的“核心工具”；2小時(shí)后，77.5%的融合細(xì)胞能形成形態(tài)接近正常MII卵子的紡錘體，染色體著絲粒也能準(zhǔn)確定位在紡錘體赤道板上，只有部分細(xì)胞出現(xiàn)紡錘體小型化、多極等異常。這一步證實(shí)，皮膚細(xì)胞基因組確實(shí)能在卵子細(xì)胞質(zhì)里“啟動(dòng)分裂程序”。

　　圖1：通過實(shí)驗(yàn)性減數(shù)分裂（mitomeiosis）實(shí)現(xiàn)染色體倍性降低。圖示常規(guī)有絲分裂、減數(shù)分裂I和II與實(shí)驗(yàn)性減數(shù)分裂（mitomeiosis）中細(xì)胞周期及染色體向子細(xì)胞分離的機(jī)制。

　　可難題還在后面：當(dāng)這些“重組類卵細(xì)胞”通過卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）與精子結(jié)合時(shí)，大部分都“沒反應(yīng)”——僅23.4%能排出極體（卵子成熟的標(biāo)志），17.4%能形成原核（胚胎發(fā)育的起步結(jié)構(gòu)），剩下的基本停滯在2細(xì)胞期。而正常MII卵子受精后，82.9%能排極體、79.8%能形成原核，59%能發(fā)育到囊胚階段，差距十分明顯，這說明皮膚細(xì)胞來源的基因組需要“額外助力”才能激活發(fā)育。圖2：含未復(fù)制（2n2c）基因組的體細(xì)胞核移植到MII卵母細(xì)胞質(zhì)后可提前進(jìn)入分裂期，但對(duì)精子誘導(dǎo)的激活無響應(yīng)。

　　為了“喚醒”這些類卵細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了“電穿孔+roscovitine”的聯(lián)合激活策略：先用電穿孔模擬精子進(jìn)入時(shí)的鈣信號(hào)波動(dòng)，給細(xì)胞“打一針喚醒劑”；再用選擇性周期蛋白依賴性激酶抑制劑roscovitine，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)過高的成熟促進(jìn)因子（MPF）活性，確保分裂有序推進(jìn)。結(jié)果很亮眼：?jiǎn)为?dú)激活時(shí)，68.6%的類卵細(xì)胞能排極體，57.7%能形成原核，93.8%能完成首次卵裂；結(jié)合精子受精后，77.9%的細(xì)胞能排極體，76%能形成雙原核（分別來自皮膚細(xì)胞和精子），8.8%能發(fā)育到囊胚階段——更關(guān)鍵的是，這套方法對(duì)正常卵子完全沒傷害，安全性有保障。圖3：電穿孔聯(lián)合roscovitine的輔助激活可挽救人體體細(xì)胞核移植卵母細(xì)胞的受精失敗問題。

　　光激活還不夠，得確認(rèn)染色體是不是真的“減半”了。研究團(tuán)隊(duì)基于AmpliSeq擴(kuò)增子測(cè)序技術(shù)，開發(fā)了一套“染色體追蹤系統(tǒng)”，給90個(gè)類卵細(xì)胞來源的胚胎做了“全面體檢”。結(jié)果顯示：45.6%的胚胎沒發(fā)生染色體分離，其余54.4%的胚胎中，染色體分離比例從3:43到23:23不等；排除異常分離的胚胎后，合子內(nèi)平均保留22.8條皮膚細(xì)胞染色體，極體內(nèi)有23.3條——?jiǎng)偤媒咏Ｂ炎拥?3條！不過也有個(gè)小例外：8號(hào)染色體特別“偏心”，母源片段總愛留在合子里，其他染色體則是隨機(jī)分配，且全程沒出現(xiàn)自然減數(shù)分裂中的“交叉重組”，這說明皮膚細(xì)胞的“染色體瘦身”，走的是和自然卵子不同的路徑。圖4：人體體細(xì)胞核移植卵母細(xì)胞經(jīng)實(shí)驗(yàn)性減數(shù)分裂（mitomeiosis）后的染色體分離與倍性降低情況。

　　更讓人振奮的是，“瘦身成功”的皮膚細(xì)胞染色體，還能和精子染色體好好“合作”。有些均一型胚胎里，所有卵裂球的染色體組成都一致，皮膚細(xì)胞和精子的遺傳物質(zhì)完美融合；就算是嵌合型胚胎（不同卵裂球染色體數(shù)目不同），皮膚細(xì)胞的染色體也能正常復(fù)制、參與分裂，沒掉任何“鏈子”，這說明它們具備參與胚胎發(fā)育的基本能力。

　　對(duì)那些被“缺配子”困住的家庭來說，本研究不只是實(shí)驗(yàn)室里的突破，更像是一束實(shí)實(shí)在在的希望之光。它第一次證明，平平無奇的皮膚細(xì)胞，能通過技術(shù)改造變成“準(zhǔn)卵子”，還能和精子一起孕育早期胚胎。雖然現(xiàn)在還處于探索階段，但想想未來或許不用再等配子捐贈(zèng)，自己的皮膚細(xì)胞就能成為“生育助力”——這份可能性，已經(jīng)足夠讓人為之期待了。

　　參考文獻(xiàn)：

　　Marti Gutierrez N, Mikhalchenko A, Shishimorova M, et al. Induction of experimental cell division to generate cells with reduced chromosome ploidy. Nat Commun. 2025;16(1):8340. Published 2025 Sep 30. doi:10.1038/s41467-025-63454-7舉報(bào)/反饋